Comparison of Inhalation and Intratracheal Instillation as Testing Methods for Characterisation of Granular Biopersistent Particles (GBP)

Im Vorhaben F 2364 wurde eine in vivo Validierungsstudie durchgeführt, um die Datenkonsistenz zu der vorhergehenden Intratrachealstudie F 2336 zu prüfen. Die gleichen Prüfsubstanzen und ähnliche Lungenbeladungen wurden sichergestellt (Berechnung der Zielbeladung mit dem MPPD-Modell). Dieser Ansatz diente als Nachweis, ob die Instillation eine zuverlässige Substitutionsmethode für die Inhalation sein kann, um den GBS-Status von Staubproben zu bewerten.

Vergleich der bronchoalveolären Lungenspülflüssigkeits- (BALF-) Daten

Der Vergleich der entzündlichen Reaktion der 6 GBS-Kandidaten ergab eine gute Übereinstimmung der Granulozyten-(PMN-)Konzentration im Differentialzellbild bei µ-TiO2. An Tag 3 nach Behandlung waren die PMN in den Niedrig- und Hochdosis-gruppen statistisch nicht signifikant erhöht, weder nach Instillation noch nach Inhalation. Der sehr schwache Entzündungseffekt bestätigte µ-TiO2 als GBS. Ähnlich war es bei µ-BaSO4 (Niedrigdosisgruppen). Bei nano-TiO2 P25 trat jedoch insofern eine deutliche Differenz auf, als die starke PMN-Induktion nach Instillation nicht nach Inhalation beobachtet wurde. µ-Eu2O3, µ-ZrO2 und nano-SiO2 zeigten jeweils eine starke, akute Entzündungsreaktion und erfüllten das GBS-Kriterium somit nicht.

Vergleich der chemisch-analytischen Daten zur Lungenbeladung

An Tag 3 nach der Instillation wurde eine Lungenretention von ca. 70 % der Gesamtdosis analytisch nachgewiesen; daher wurden diese 70 %-Werte für die Inhalationsstudie als Ziel berechnet (MPPD-Modell). Die Analyse ergab, dass die Zielwerte ausreichend genau erreicht wurden. Die Clearancehalbwertszeiten lagen in beiden µ-TiO2-Dosisgruppen und in den nano-TiO2 P25-Niedrigdosisgruppen nahe dem physiologischen Wert (ca. 60 Tage); in den Hochdosisgruppen der letzteren war der t1/2-Wert mit 100 Tagen nur mäßig erhöht (Überladungseffekt). In den µ-BaSO4- und nano-SiO2-Gruppen wurden ähnliche Werte wie im Instillationstest beobachtet (25-30 Tage; zusätzlich ist ein Löslichkeitseffekt wirksam). In den µ-Eu2O3- und µ-ZrO2-Gruppen zeigten gegenüber dem physiologischen Wert (= ca. 60 Tage) erhöhte t1/2-Werte deutlich eine Beteiligung der Oberflächenchemie und Clearanceverlangsamung.

Schlussfolgerung

Bei Betrachtung der prozentualen bzw. absoluten PMN-Werte wurde deutlich, dass diese nach Inhalation bei ähnlichen Dosen geringer ausfielen (mit Ausnahme der bio-löslichen Stäube µ-BaSO4 and nano-SiO2). Erwartungsgemäß ist die physiologische Staubaufnahme und -deposition bei der Inhalation geringer in der Wirkung als der intratracheale Instillationstest (Boluseffekt!). Der IT-Test kann also nicht eindeutig ein 'nicht inert'-Urteil abgeben. Die Festsetzung maximal tolerabler t1/2- und PMN-Werte für die Definition der GBS-Kategorie sollte auch auf Inhalation basiert sein. Dosen im IT-Test sollten volumetrische Werte von 0.3 µl (Agglomeratdichte) nicht übersteigen.

Bibliografische Angaben

Titel:  Comparison of Inhalation and Intratracheal Instillation as Testing Methods for Characterisation of Granular Biopersistent Particles (GBP)

Verfasst von:  O. Creutzenberg, W. Koch, T. Hansen, S. Schuchardt

1. Auflage.  Dortmund:  Bundesanstalt für Arbeitsschutz und Arbeitsmedizin, 2018.  Seiten: 63, Projektnummer: F 2364, PDF-Datei, DOI: 10.21934/baua:bericht20180823

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Weitere Publikationen

Methodology for the Identification of Granular Biopersistent Particles (GBP) at Workplaces

baua: Bericht 2017

Die sogenannte Kategorie der GBS wird per definitionem von respirablen, granulären und biopersistenten Stäuben gebildet, die keine signifikante und spezifische Toxizität aufweisen. Diese Kategorie umfasst verschiedene Materialien wie Mineralien, Metalle, Metalloxide oder Polymere, die eine …

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Forschungs­projekte

ProjektnummerF 2364 StatusAbgeschlossenes Projekt Vergleich von Inhalation und Instillation als Prüfmethoden zur Charakterisierung granulärer biobeständiger Stäube (GBS)

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