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Comparison of Inhalation and Intratracheal Instillation as Testing Methods for Characterisation of Granular Biopersistent Particles (GBP)

Im Vorhaben F 2364 wurde eine in vivo Validierungsstudie durchgeführt, um die Datenkonsistenz zu der vorhergehenden Intratrachealstudie F 2336 zu prüfen. Die gleichen Prüfsubstanzen und ähnliche Lungenbeladungen wurden sichergestellt (Berechnung der Zielbeladung mit dem MPPD-Modell). Dieser Ansatz diente als Nachweis, ob die Instillation eine zuverlässige Substitutionsmethode für die Inhalation sein kann, um den GBS-Status von Staubproben zu bewerten.

Vergleich der bronchoalveolären Lungenspülflüssigkeits- (BALF-) Daten

Der Vergleich der entzündlichen Reaktion der 6 GBS-Kandidaten ergab eine gute Übereinstimmung der Granulozyten-(PMN-)Konzentration im Differentialzellbild bei µ-TiO2. An Tag 3 nach Behandlung waren die PMN in den Niedrig- und Hochdosis-gruppen statistisch nicht signifikant erhöht, weder nach Instillation noch nach Inhalation. Der sehr schwache Entzündungseffekt bestätigte µ-TiO2 als GBS. Ähnlich war es bei µ-BaSO4 (Niedrigdosisgruppen). Bei nano-TiO2 P25 trat jedoch insofern eine deutliche Differenz auf, als die starke PMN-Induktion nach Instillation nicht nach Inhalation beobachtet wurde. µ-Eu2O3, µ-ZrO2 und nano-SiO2 zeigten jeweils eine starke, akute Entzündungsreaktion und erfüllten das GBS-Kriterium somit nicht.

Vergleich der chemisch-analytischen Daten zur Lungenbeladung

An Tag 3 nach der Instillation wurde eine Lungenretention von ca. 70 % der Gesamtdosis analytisch nachgewiesen; daher wurden diese 70 %-Werte für die Inhalationsstudie als Ziel berechnet (MPPD-Modell). Die Analyse ergab, dass die Zielwerte ausreichend genau erreicht wurden. Die Clearancehalbwertszeiten lagen in beiden µ-TiO2-Dosisgruppen und in den nano-TiO2 P25-Niedrigdosisgruppen nahe dem physiologischen Wert (ca. 60 Tage); in den Hochdosisgruppen der letzteren war der t1/2-Wert mit 100 Tagen nur mäßig erhöht (Überladungseffekt). In den µ-BaSO4- und nano-SiO2-Gruppen wurden ähnliche Werte wie im Instillationstest beobachtet (25-30 Tage; zusätzlich ist ein Löslichkeitseffekt wirksam). In den µ-Eu2O3- und µ-ZrO2-Gruppen zeigten gegenüber dem physiologischen Wert (= ca. 60 Tage) erhöhte t1/2-Werte deutlich eine Beteiligung der Oberflächenchemie und Clearanceverlangsamung.

Schlussfolgerung

Bei Betrachtung der prozentualen bzw. absoluten PMN-Werte wurde deutlich, dass diese nach Inhalation bei ähnlichen Dosen geringer ausfielen (mit Ausnahme der bio-löslichen Stäube µ-BaSO4 and nano-SiO2). Erwartungsgemäß ist die physiologische Staubaufnahme und -deposition bei der Inhalation geringer in der Wirkung als der intratracheale Instillationstest (Boluseffekt!). Der IT-Test kann also nicht eindeutig ein 'nicht inert'-Urteil abgeben. Die Festsetzung maximal tolerabler t1/2- und PMN-Werte für die Definition der GBS-Kategorie sollte auch auf Inhalation basiert sein. Dosen im IT-Test sollten volumetrische Werte von 0.3 µl (Agglomeratdichte) nicht übersteigen.

Bibliografische Angaben

O. Creutzenberg, W. Koch, T. Hansen, S. Schuchardt:
Comparison of Inhalation and Intratracheal Instillation as Testing Methods for Characterisation of Granular Biopersistent Particles (GBP). 
1. Auflage. Dortmund: Bundesanstalt für Arbeitsschutz und Arbeitsmedizin 2018. Seiten 63, Projektnummer: F 2364, PDF-Datei, DOI: 10.21934/baua:bericht20180823

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Forschungs­projekte

ProjektnummerF 2364 StatusAbgeschlossenes Projekt Vergleich von Inhalation und Instillation als Prüfmethoden zur Charakterisierung granulärer biobeständiger Stäube (GBS)

Zur Projektbeschreibung : Vergleich von Inhalation und Instillation als Prüfmethoden zur Charakterisierung granulärer biobeständiger Stäube (GBS) …