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Genotoxic mode of action of fine and ultrafine dusts in lungs


Deckblatt des Berichtes "Genotoxic mode of action of fine and ultrafine dusts in lungs"

Im vorliegenden Projekt wurde die lokale Gentoxizität von Fein- und Ultrafeinstäuben in Lungenepithelzellen untersucht. Nach Literaturauswertung wurde experimentell ein immunohistochemischer Ansatz gewählt, um vorhandene Lungengewebsproben von (nano)partikelexponierten Tieren aus einer Fraunhofer ITEM-Studie bezüglich lokaler Gentoxizität analysieren zu können. Die lokale Gentoxizität wurde durch immunohistochemische Detektion und nachfolgende Quantifizierung von verschiedenen DNA-Schädigungs-Marker im Lungengewebe untersucht. In der Originalstudie wurden die Ratten intratracheal über 3 Monate mit 3 x 2 mg kristallinem Siliziumdioxid (DQ12, 1300 nm), 3 x 2 mg amorphem Siliziumdioxid (Aerosil® 150, 14 nm), oder 3 x 6 mg Testruß (PRINTEX® 90, 14 nm) behandelt. Außerdem standen die Ergebnisse einer Kanzerogenitätsstudie mit intratrachealer Instillation derselben Partikeln (jedoch unterschiedlichen Partikeldosen) im ITEM zur Verfügung und es lagen 3-Monats-Daten bezüglich bronchoalveolärer Lavage (BAL) und Histologie zur Entzündungsreaktion vor, die eine Korrelation der Gentoxizitätsmarker-Expression mit den Ergebnissen der Kanzerogenitätsstudie und mit den Lungenbefunden nach 3 Monaten Exposition ermöglichten. Die folgenden Marker wurden ausgewählt: Poly(ADP-Ribose) (PAR), phosphoryliertes H2AX (γ-H2AX), 8-Hydroxy-2'-desoxyguanosin (8-OH-dG) und 8-Oxoguanin-DNA-Glycosylase (OGG1). PAR zeigt frühe Zellreaktionen bei DNS-Schäden an, γ-H2AX primär DNA Doppelstrangbrüche (DSB), 8-OH-dG eine häufige, prämutagene oxidative DNA-Basenmodifikation und OGG1 die Reparaturkapazität bezüglich oxidativer Schäden.

Bei Quarz DQ12 ergaben alle Biomarker statistisch signifikante positive Ergebnisse, die prägnanten gentoxischen Stress, das Entstehen von DSB und oxidativen DNS-Schäden mit korrespondierender Reparaturaktivität anzeigten. Die gentoxische Antwort auf Partikelexposition war bei PRINTEX® 90 (Testruß) weniger deutlich ausgeprägt, aber es wurden dennoch signifikante Erhöhungen an DSB und 8-OH-dG positiven Kernen und OGG1-positivem Zytoplasma detektiert. Bei Aerosil® 150 (amorphes Siliziumdioxid) waren nur die 8-OH-dG-Werte und die OGG-1 abhängige Reparaturaktivität (angezeigt durch die OGG1-Expression im Zytoplasma) statistisch signifikant erhöht. γ-H2AX war der Marker mit der größten Sensitivität und Differenzierfähigkeiten und korrelierte gut mit den Kanzerogenitätsdaten. 8-OH-dG korrelierte am besten mit dem Entzündungsgrad nach 3 Monaten Exposition. Die Ergebnisse korrelierten generell mit positiven oder negativen Ergebnissen aus der in vitro und in vivo Literatur zur Gentoxizität dieser drei Partikeltypen und mit entsprechenden Kanzerogenitätsdaten.

Die immunohistochemische Detektion und Quantifizierung verschiedener Gentoxizitätsmarker in Lungengewebsproben könnte ein vielversprechender Ansatz zur Analyse auf Gentoxizität und gentoxische Mechanismen in der Lunge sein.

 
Ch. Ziemann, S. Rittinghausen, H. Ernst, A. Kolling, I. Mangelsdorf, O. Creutzenberg:
Genotoxic mode of action of fine and ultrafine dusts in lungs. 
1. Auflage. Dortmund: Bundesanstalt für Arbeitsschutz und Arbeitsmedizin 2011. S. 105, Projektnummer: F 2135, PDF-Datei
Link zum Volltext (PDF-Datei, 3 MB)