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Methodology for the Identification of Granular Biopersistent Particles (GBP) at Workplaces

Die sogenannte Kategorie der GBS wird per definitionem von respirablen, granulären und biopersistenten Stäuben gebildet, die keine signifikante und spezifische Toxizität aufweisen. Diese Kategorie umfasst verschiedene Materialien wie Mineralien, Metalle, Metalloxide oder Polymere, die eine vernachlässigbar kleine Löslichkeit in Lungenflüssigkeit zeigen (Lungenflüssigkeitsfilm, lysosomale Flüssigkeit).

Modul 1: In vivo Studie - Analyse der bronchoalveolären Lavageflüssigkeit (BALF) nach intratrachealer Instillation

Sechs GBS-Kandidaten, d.h. µ-TiO2 "Bayertitan T", nano-TiO2 P25, Eu2O3,
µ-BaSO4, µ-ZrO2 und nano-SiO2 wurden auf ihr inflammatorisches Potential analysiert, jeweils in einer niedrigen und einer hohen Dosis (0,5 µl bzw. 1,5 µl volumetrische Dosis pro Ratte). µ-TiO2 induzierte bei 0,5 µl keinen statistisch signifikanten Titer von Granulozyten an Tag 3. Das GBS-Kriterium einer sehr geringen Entzündungswirkung wurde erfüllt. 12% Granulozyten in der hohen Dosis wiesen auf einen Partikel-Bolus-Effekt hin. µ-BaSO4 zeigte ähnliche Werte wie µ-TiO2. Dagegen erfüllten nano-TiO2 P25, µ-Eu2O3, µ-ZrO2 und nano-SiO2 dieses GBS-Kriterium nicht.

Modul 1: In vivo Studie - Chemische Analyse der Lungenbeladung

An Tag 3 nach Behandlung wurde eine Retention von ca. 70% der Gesamtdosis gemessen; ca. 1/3 der Gesamtdosis wurde durch schnelle Clearance aus der Lunge entfernt (Husten, Zilienclearance). In der TiO2 "Bayertitan T"-Niedrigdosisgruppe wurde eine Clearance-t1/2 von ca. 60 Tagen (physiologischer Wert) ermittelt. In der hohen Dosis war die t1/2 verdoppelt (Überladungseffekt). In den µ-BaSO4- und nano-SiO2-Gruppen wurden niedrigere Werte (25-40 Tage) berechnet, die auf einen zusätzlichen Löslichkeitseffekt hinweisen. In den µ-Eu2O3 und µ-ZrO2-Gruppen ergaben sich erhöhte t1/2-Werte (um den Faktor 4-5 und 2-4), die auf einen Beitrag der Partikel-Oberflächenchemie zur Toxizität und Clearancereduktion hinwiesen. Bei µ-TiO2 und nano-TiO2 P25 ergaben sich in den 0,5 µl-Dosisgruppen sehr geringe ionische Anteile an der Gesamtlungenbeladung (≤0,1 Gewichts-%), bei den anderen Stäuben lagen diese höher (0,2-0,7 Gewichts-%) bzw. sehr hoch (30 Gewichts -%; Eu2O3).

Modul 2: In vitro Tests

Der Plasmid-Scission-Assay (PSA) und ein Zytotoxizitätstest an THP-1-Zellen zeigten mit Eu2O3-Partikeln signifikante Effekte; Eu2O3 war auch bei den in vivo Untersuchungen am toxischsten. Insgesamt spiegelten sich in den benutzten in vitro Tests die beobachteten in vivo Effekte nicht mit statistischer Signifikanz wider.

Modul 3: Azelluläre Löslichkeit der Teststäube

Auf der Basis der Löslichkeitsdaten in künstlichen Lungenflüssigkeiten kann die für GBS geforderte "Schwerlöslichkeit" bei ≤ 1 mg/l angesetzt werden.

Ausblick

Da die Instillation gegenüber der Inhalation eine erhöhte Toxizität (Bolus-Effekt) verursacht, sollte vor der Festsetzung für GBS tolerierbarer Clearance-t1/2 und Granulozyten-Werte die inhalative Validierung (BAuA-Projekt F 2364) abgewartet werden.

Bibliografische Angaben

O. Creutzenberg, W. Koch, T. Hansen, J. Knebel, S. Schuchardt:
Methodology for the Identification of Granular Biopersistent Particles (GBP) at Workplaces. 
1. Auflage. Dortmund: Bundesanstalt für Arbeitsschutz und Arbeitsmedizin 2017. Seiten 102, Projektnummer: F 2336, PDF-Datei, DOI: 10.21934/baua:bericht20170419

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